近期，南京中医药大学江苏省中药功效物质重点实验室胡立宏教授团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of a Novel Orally Bioavailable FLT3-PROTAC Degrader for Efficient Treatment of Acute Myeloid Leukemia and Overcoming Resistance of FLT3 Inhibitors”的论文，该文章报道了一种新型FLT3降解剂，其口服生物利用度达到53%，在小鼠模型上对急性髓系白血病具有显著疗效，并且能够克服传统FLT3抑制剂的耐药性，有望开发成为治疗复发/难治性急性髓系白血病的候选药物（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00051）。王均伟副教授和研究生戎全金、叶蕾、方冰倩为文章的共同第一作者，胡立宏教授和青年教师康迪为共同通讯作者。

药物重定位是对已有药物重新确定适应症，发现新用途，也称老药新用，是目前药物研发中困难比较小、效果比较好的策略之一，是解决新药研发成本高、难度大的可行方法。急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia, AML) 是成人中最常见的一种白血病，死亡率高，5年生存率约为30%，传统疗法缺乏持久的疗效，耐受性较差，复发率高。FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）的过度表达和异常激活与AML的发生、发展及不良预后密切相关，已成为AML靶向治疗的重要靶标之一。

舒尼替尼（Sunitinib）是辉瑞公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期肾癌。此前研究显示它对FLT3也具有较强的抑制作用，但在治疗复发和难治型AML患者的I期临床试验中出现剂量依赖的毒副作用而停止开发。胡立宏教授团队经过分析预判其毒副作用可能源自结构中含有强碱性官能团，导致药物在非靶组织的蓄积。在此思路下，针对其溶剂结合区进行结构优化，获得了碱性降低的反酰胺系列抑制剂，其中候选物XY0206成功进入临床研究【Eur. J. Med. Chem., 2017, 127: 72；J. Med. Chem., 2021, 64, 4870.】。XY0206治疗复发难治AML患者的I期临床试验结果显示，37.5 mg qd剂量组FLT3-ITD阳性受试者中CR/CRh率为33.3%，CRc率可达72.2%。因疗效显著，该化合物被NMPA批准直接进入III期临床试验，同时启动了联合化疗初治AML的I期临床试验。

虽然FLT3抑制剂在AML的治疗中取得了较好的临床效果，但是耐药性问题严重影响了其疗效。不同于传统小分子抑制剂以“占位驱动”的模式竞争性地抑制靶蛋白的活性，蛋白水解靶向嵌合体（proteolytic targeting chimera，PROTAC）技术以“事件驱动”的作用模式介导靶蛋白降解，有希望克服由于靶蛋白突变或过表达引起的获得性耐药问题。

该研究以课题组前期发现的反酰胺系列抑制剂作为FLT3蛋白配体进行FLT3-PPROTACs的合理设计。通过筛选E3泛素连接酶配体，优化Linker的种类、长度、连接方式，获得了系列新型FLT3蛋白降解剂。其中，优选化合物A20具有强体外FLT3降解活性（DC50 = 7.4 nM）、对药物诱导的耐药细胞具有显著的抑制活性；A20口服生物利用度达到53.4%；在AML裸鼠模型上，口服起效剂量降至1 mg/kg以下，5 mg/kg剂量可使肿瘤完全消退；在AML小鼠原位癌模型上，可以剂量依赖性地降低了小鼠外周血、骨髓和脾脏中CD45+和CD33+的人白血病细胞的百分比，显著延长AML小鼠的生存期，10 mg/kg剂量几乎可以使AML小鼠的生理指标恢复到正常水平。在FLT3抑制剂诱导的耐药细胞株及FLT3-ITD继发性耐药突变的细胞株上，A20都具有较强的抗增殖活性，在克服传统FLT3抑制剂耐药方面表现出巨大的优势。此外，A20具有较好的ADME性质，有望开发成为首个可口服的FLT3蛋白降解剂用于AML患者的靶向治疗。

以上研究得到了国家自然科学基金（No. 82173664、82104270）、江苏省杰出青年自然科学基金（No. BK20220109）、江苏省高校自然科学基金重大基础研究项目（No. 22KJA350003）、江苏省研究生科研与创新项目（No. KYCX23_2188、KYCX22_2035）的资助。