□ 谌攀 南京中医药大学
基于网络靶标的中西医药分子网络导航系统（UNIQ系统）
近年来，随着大数据、人工智能、系统生物学等新兴学科的发展，中医药学研究范式的突破也迎来了新契机，涌现了以网络药理学为代表之一的新研究方向，并呈快速发展的趋势。网络药理学历经了从假说、概念、原理到实践应用等过程，为促进中医药传承创新发展起到了积极作用。它是在系统生物学不断发展、医药学研究再次注重“整体”的背景下产生，其本身的形成和发展受到了中医药原创思维的启发与推动，是运用现代科学技术促进中医药现代化的一个突破口。
形成背景
中医学是一门传统的系统医学，“整体性”是中医诊疗的一个鲜明特点。其将病人当作一个整体进行治疗，具有系统的理论、丰富的经验和悠久的历史，这正是中医药治疗疾病的优势所在。然而，长期以来，符合中医“整体”特色的系统研究方法尚未建立。现代科学常用的还原、试错分析方法与中医整体治疗特色存在较大的差异。如何把现代科学的研究成果与中医的整体理念有机融合，从而促进复杂性疾病的治疗，是当前医药学持续进步所面临的重大难题。因此，中医学、现代医学共同期待研究模式和研究方法的革新。
2005年《科学》（Science）杂志为纪念创刊125周年，发表了125个最重要的前沿科学问题，其中包括如何从生物数据海洋中重现生命大图景。2017年《新英格兰医学杂志》刊发文章，认为医学研究需要从长期的还原论“重归整体”。随着计算生物学、生物信息学、人工智能、大数据科学等交叉学科逐渐兴起，医学和生命科学研究步入大数据时代，国内外研究者对病证和药物的研究从“还原论”走向“系统论”，从单一、孤立的模式逐渐转向多方面、系统性研究模式。其中，一个重要的转变就是从生物分子网络的角度来解析病证和药物的关联机制，利用“网络”重拾“整体”，这为医药研究模式带来了重大变革和新的挑战。在这样的时代背景下，系统医学、网络生物学，以及本文所讨论的网络药理学等研究应运而生，为中医学的系统性研究带来了前所未有的契机。
中医诊疗思想和丰富经验中的“整体”特色，一方面凸显了还原论医药研究模式的局限，另一方面却孕育了以网络和系统为特色的新一代研究模式，中医药网络药理学应运而生。
网络药理学融合系统生物学、生物信息学、网络科学等学科，从系统层次和生物网络的整体角度出发，解析药物与治疗对象之间的分子关联，揭示药物的系统性药理机制，从而指导新药研发和临床诊疗，是人工智能和大数据时代药物系统性研究的新兴原创科学。中医药网络药理学是以生物网络为基础，揭示复杂疾病、证候和方剂之间相互联系的方法学。其核心概念“网络靶标”指的是中药方剂或组合药物以病证生物分子网络及其关键模块为靶标，对疾病或证候发挥综合性系统调节作用，中药方剂的整体调控机制可以通过定量表征关键的生物分子、通路以及生物模块来阐释。因此，中医药网络药理学中的“网络”一词涵盖了中药、靶点（分子、细胞等多层次生物靶点）、证候、疾病等多种要素，充分体现了中医药“整体观”的特性。
发展脉络
1999年，为系统揭示中医药整体诊疗的生物学基础，我国学者、清华大学教授李梢率先提出了生物分子网络与中医药相关联的假说，并在2002年提出中药方剂可能通过发挥“多因微效”的综合调节作用来调控复杂的疾病基因网络，并产生协同效应。2007年1月，李梢通过计算和实验首次构建出中医寒热证候的生物分子网络，并发现寒热方剂对该网络的调节效应。同年9月建立了基于生物网络的中药方剂研究框架。同年10月，英国学者Hopkins AL提出“网络药理学”术语，2008年，他撰文表示网络药理学是“药物发现的新一代研究范式”。2009年，复旦大学潘家祜发表《基于网络药理学的药物研发新模式》；李梢提出“表型网络-生物网络-中药网络”模型用于中医证候和中药剂研究，在上述假说与实践的基础上，于2011年首次提出“网络靶标”概念，并提出基于网络靶标的协同药物组合预测算法，《基于网络靶标的药物协同组合筛选算法及其在中医药中的应用》被“国际千名医学家”（Faculty of 1000）选为网络药理学的必读论文。因此，源于中医药原创思维的“网络靶标”相关假说、案例、概念和方法为网络药理学的起源和发展起到了关键作用。网络药理学深入融合中医药原创思维，践行运用现代科学解读中医药学原理，是我国在医药科技领域有望实现自主创新突破的重要阵地之一。
至此之后，网络药理学便进入发展的快车道，海内外的相关研究逐步增长，这之后的近10年时间里，大批与网络药理学相关的文章陆续涌现，获得学界越来越多的关注。2011年，中国工程院院士肖伟提出了基于网络药理学的中药功效物质与作用机理研究框架。2012年，军事医学科学院毒物药物研究所周文霞等发表《网络药理学：认识药物及发现药物的新理念》综述文章；中国医学科学院药用植物研究所孙晓波等发表《网络药理学：中医药现代化的新机遇》，指出了网络药理学在中医药现代化中的作用和应用。2013年，李梢等发表《中医药网络药理学：理论、方法与应用》一文，进一步阐明了“网络靶标，多成分药物”的新模式，并在方剂的药效物质与作用机制等方面进行了有效应用。2015年，李梢在《科学》传统医学专刊提出了基于网络靶标的开/关效应模型。2021年，网络科学家Barabási AL等应用网络药理学方法预测天然多酚类成分的作用机制。2019年，网络医学家Schmidt HHHW等通过网络药理学方法预测协同靶标，并于2022年提出网络药理学从治标到治本的观点。2021年，李梢领衔制定的首个网络药理学国际标准《网络药理学评价方法指南》发布，主编的首部《网络药理学》中英文专著相继出版，进一步规范和引导中医药网络药理学研究，促进学科健康发展。2023年，美国丹娜法伯癌症研究院联合博德研究所的科研人员开发了一种上下文感知、基于注意力的深度学习模型，突破了网络药理学数据不足的瓶颈，加速了关键网络调控因子和候选治疗靶点的发现。2024年，李梢、肖伟领衔制定首部网络药理学应用专家共识——《网络药理学应用于中药新药研发专家共识总论》。
实践创新
目前肿瘤等重大疾病的发病率居高不下，网络药理学技术和方法在重大疾病的中医防治与中药创新研发中的作用已经开始显现。
李梢带领团队历经20余年创建了胃癌极早期中西医精准防治体系，该体系包括智能预警、极早诊断和精准防治等部分，是多组学数据、人工智能与网络药理学、中西医学融合创新的结晶与典范。该体系的建立首先是对胃癌防治理念的一个重要突破，率先提出胃癌极早期这一表征癌变临界状态的全新分期。在此基础上，系统采集与智能解析50余万例胃炎癌转化中西医临床数据，以及典型序贯病例的多组学数据，率先构建胃炎癌转化“表型-细胞-分子-药物”多层次生物网络。通过深入解析多层次生物网络，发现表征胃癌癌变临界状态的“胃癌极早期细胞”，实现胃癌发生高精度预判和胃癌极早诊断；发现胃癌风险预警相关中西医特征，实现智能预警；发现靶向胃癌极早期网络的防治中药，填补胃癌极早期防治空白。目前，该体系已在中国多个胃癌高发地区及其医院推广应用，彰显其广阔的应用前景。同时也提出，“极早期”可能是包括消化道肿瘤在内的多种肿瘤发生的一个共性阶段，构建极早期中西医防治体系将是肿瘤临床精准防治研究的重要方向，值得进一步深入。这也意味着网络药理学对肿瘤等重大疾病的中医药防治水平的提升具有广阔的应用前景。
网络药理学在中药创新研发方面也取得突破性进展。李梢团队创建了首个基于网络靶标的中西医药分子网络导航系统（UNIQ系统），开创了中药智能研发的新模式。运用该系统对国医大师李济仁治疗类风湿关节炎积累的871首临床验方进行深入挖掘，得到核心处方——清络饮，系统阐明了清络饮免疫抑制、抗炎、镇痛、抑制血管新生的现代药理机制以及调节湿热证网络的传统功效机制。该处方已进入《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》。为进一步加强清络饮的临床应用针对性，运用该系统中药临床精准定位技术，靶向类风湿关节炎湿热证难治环节血管新生机制，结合网络靶标全局预测、筛选名老中医的人用经验，对清络饮进行精制研发，获得机制较为清晰、临床疗效提升的新方——加味清络饮。此外，率先发现冠状病毒感染导致关节痛、清热方药显著改善关节痛的临床证据，两次入选世界卫生组织（WHO）指南；研发首个基于病证生物网络的中药处方智能与精准推荐系统，经2万余病例验证，准确率达95%。该系统平台还应用于支撑银翘清热片、益气通窍丸等中药新药研发以及中成药天舒胶囊等中药大品种升级研发，促进中药大品种科学内涵阐释和竞争力提升，形成良好的示范推广效应。
网络药理学技术与方法已经在中医证候的生物学基础与中药方剂的功效机制解析、重大疾病治未病原理阐释等方面取得了新的进展。未来，网络药理学将通过研制新算法并提升算法精度、构建网络药理学集成关键技术体系、制定指南与指导原则，进而紧密结合临床与实验，有望催生中医药领域新质生产力形成，从而在复杂疾病的防治和中医药开发方面取得新的突破，进一步提升中医临床精准诊疗与中药创新研发水平，为说明白、讲清楚中医药的疗效发挥更大的作用。
来源：中国中医药报2024年10月28日第6版http://paper.cntcm.com.cn/bz/html/content.html?date=2024-10-28&pageIndex=6&cid=1&articleId=KfL50JIBiypdL4GEeuGC&articleIndex=2
